Los fármacos basan
su acción en su efecto sobre determinadas moléculas, producidas por
las células. Esas moléculas, en gran parte proteínas, se «fabrican»
por orden de alguno de los ¿30.000? ¿40.000? genes que tiene en su interior cada núcleo
celular humano.
Cada persona
es genéticamente única y es, porque existen pequeñas diferencias en
la composición y cantidades de las proteínas que forman parte de su
cuerpo, que puede variar la manera en que las medicinas funcionan en el
mismo.
Los individuos
difieren en la respuesta al tratamiento farmacológico, entre otras, debido a secuencias que varían en los genes
que codifican para enzimas que intervienen en el metabolismo de la
droga. Por su carácter genético, esta respuesta generalmente es
similar a lo largo de la vida
de una persona aunque otros factores, como la edad, las interacciones, la naturaleza
de
la enfermedad, etc., también pueden ser de relevancia.
También se observa
que las diferentes respuestas al tratamiento farmacológico se presentan entre distintas
poblaciones, hecho consistente con el rol que los genes heredados juegan en la respuestas a
un fármaco.
Estas
diferencias abrieron las puertas a la
Farmacogenómica. Este término identifica un nuevo campo de la ciencia
que estudia al genoma con la intención de encontrar la explicación a las diferentes respuesta de las personas a los
fármacos. Con ello se puede ayudar a mejorar
efectos beneficiosos de los fármacos, y prevenir efectos
adversos. También, utilizando herramientas genómicas, descubre nuevas
dianas ("blancos") terapéuticas para el desarrollo de
fármacos.
En la secuenciamiento inicial del genoma humano, fueron identificados
(en la
región codificante de los genes) más de 60.000 polimorfismos de un solo
nucleótido ( SNP ). Algunos de estos polimorfismos ya han sido
asociados a cambios sustanciales en el metabolismo o en los efectos de las
drogas.
La Farmacogenética
estudia las diferencias genéticas individuales en la respuesta a un
fármaco. Este término ha sido concebido al asociar las palabras
“farmacología”, es decir el estudio del mecanismo de acción de los fármacos
en el organismo, y “genética”, es decir, el estudio de cómo se
transmiten los caracteres heredables.
El objetivo de la farmacogenética es identificar
causas genéticas de las variaciones de la eficacia terapéutica
de un fármaco y también de sus efectos secundarios
La farmacogenética está teniendo un desarrollo imparable y, al igual
que lo que sucedía con las enfermedades complejas, se está pasando del
estudio de polimorfismos en genes candidatos (enzimas metabolizadoras y
receptores) al análisis de SNPs (Single Nucleotide Polimorphism).
Los nuevos métodos sencillos, seguros y baratos de genotipado
(en inglés: genotyping , este término es utilizado para denominar a numerosas pruebas en los que
se utiliza el ADNchip) están
permitiendo que predicciones genéticas a la respuesta a fármacos que
ya han comenzado a aplicarse en algunas comunidades en gran escala para
el tratamiento con antipsicóticos.
No todo en la respuesta a los fármacos es genético (la acción
ambiental en la respuesta a los fármacos es también importante y en
general no bien conocida), pero parece claro que la farmacogenética es
útil ya en la práctica clínica y que se generalizará a otros grupos
de fármacos en los próximos años.
En cuanto a la farmacogenómica, el uso de chips de expresión
de secuencias "blanco" (chips de ESTs, expression sequence tags) está
permitiendo el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas pero
seguramente se tardarán años en utilizar en la clínica medicamentos
basados en este conocimiento.
Predisposición
El efecto de un fármaco en una persona sería la resultante de la sumatoria de las propiedades
intrínsecas de la droga y su interacción con la base genética (poligénica) de
predisposición. Esta base genética de predisposición está constituida por
numerosos genes, que varían levemente de persona en persona (polimorfismo
génico), pero que en su combinación determinan la respuesta a un fármaco en
particular.
Después de ingerir
los medicamentos por vía oral, éstos son transportados por el torrente
sanguíneo desde los intestinos al hígado, donde se metabolizan.
Una familia de enzimas, conocida como sistema del Citocromo P450
(CYP450), desempeña un importante papel en el metabolismo de los
fármacos y, esto ya se señala desde hace tiempo en prospectos
de medicamentos.
La
familia de genes del citocromo P450, que codifican para estas enzimas, se encuentra en casi todos los seres
vivos, se estima que estos genes existen desde hace unos de 3.500
millones de años.
Mediante un proceso denominado
"metabolismo oxidativo", las enzimas P450 incrementan la
solubilidad en agua de los fármacos y ayudan a su excreción,
este proceso afecta a los niveles sanguíneos del compuesto terapéutico
y, en algunos casos, es un paso necesario para convertir un profármaco
inactivo en su metabolito activo. Los medicamentos con receta son
generalmente procesados por las enzimas CYP2D6 y CYP2C19.
Existen abundantes datos
científicos que demuestran que las variaciones genéticas heredadas en
los genes CYP2D6 y CYP2C19 pueden desempeñar un papel importante en la
metabolización de muchos fármacos ampliamente prescritos (ver
Tabla I) y, por tanto, en la respuesta a dichos fármacos. El
conocimiento de estas variaciones puede utilizarse para ayudar a
individualizar el tratamiento farmacológico mediante la selección de
los fármacos más adecuados y el ajuste de la dosis. Estas medidas
deben mejorar la respuesta del paciente, puesto que reducen las
reacciones adversas y mejoran la eficacia del fármaco. Las aplicaciones
adicionales incluyen la estratificación de pacientes para ensayos
clínicos para una dosis más eficaz y segura y el establecimiento del
papel genético de CYP450 en programas de desarrollo de nuevos
fármacos.
Este producto no se
encuentra en el mercados argentino, aunque su presencia es inminente.
La mayoría de
los efectos de los fármacos no dependen de un solo gen, sino que son determinados por un interjuego de varios productos génicos
(proteínas enzimáticas, proteínas receptoras, proteínas
transportadoras etc.) que
influyen sobre el metabolismo de los medicamentos en la medida de las diferencias heredadas.
Los determinantes poligénicos de los efectos se han vuelto
cada vez más
importantes. Es
importante aclarar que los efectos observados varían, ya sea en cuanto a su
potencial terapéutico, como así también en su capacidad para producir efectos
adversos y toxicidad.
y por si nos faltara algo: epigenética....
La
epigenética es la
disciplina científica que estudia las modificaciones del medio que actúan
sobre el ADN, principalmente la metilación y las modificaciones de las
histonas, que alteran a los genes.
Sabemos que cada persona tiene su propia genética y epigenética,
pero que en tumores cancerígenos hay una pérdida de metilación del genoma en nueve de cada diez
tumores. Por ello, el conocimiento de estos procesos es
la base para el desarrollo de tratamientos del cáncer que inviertan el proceso
epigenético alterado. En
este sentido, el objetivo de los "fármacos epigenéticos" es
"despertar a los genes que están dormidos para que logren expresarse e
inhiban los tumores"
 | ADN complementario
(ADNc): ADN sintetizado a
partir de un molde de ARN; esta cadena no apareada suele utilizarse como sonda
(probe) en mapeos
físicos. |
| Alelo ( del griego allelon = el uno al otro,
recíprocamente): Formas alternativas de un gen, se hereda separadamente de cada
padre (p.ej. en el locus para el color de ojos puede haber un alelo para ojos
azules o uno para ojos negros. Uno o más de los estados alternativos de un gen. |
| Amplificación: Un aumento del número de
copias de un fragmento específico de ADN. Puede producirse in vivo o in vitro.
Ver clonación,
reacción en
cadena de la polimerasa. |
| Biotecnología: Aplicación práctica de los
avances de las técnicas utilizadas en la investigación básica de la bioquímica
del ADN, hoy utilizados en el desarrollo de productos por la industria del ADN
recombinante, fusión celular, manipulación genética de vegetales y otras. |
| Código genético: Las secuencias de
nucleótidos (tripletes) que representan a los aminoácidos a introducir en una
molécula durante la síntesis proteica. La secuencia de nucleótidos del ADN puede
utilizarse para predecir la secuencia del mARN y por ende la secuencia de
aminoácidos. |
| Crossing-over (del inglés entrecruzamiento):
Proceso que ocurre en la meiosis e incluye la ruptura de un cromosoma materno y
uno paterno(homologos), el intercambio de las correspondientes secciones de ADN
y su unión al otro cromosoma. Este proceso puede resultar en un intercambio de
alelos entre cromosomas. |
| Electroforésis: Un método que permite
separar grandes moléculas (como proteínas o fragmentos de ADN) en una mezcla de
moléculas similares. Se pasa una corriente eléctrica por el medio de suspensión
y cada molécula. "viaja" por el medio a velocidades diferentes que dependen de
su tamaño y carga eléctrica.. La separación se basa en estas diferencias. La
agarosa y los geles de acrilamida se usan comúnmente para separar ácidos
nucleicos y proteínas. |
| Endonucleasa (del griego
endon = dentro; asa
= sufijo que indica actividad enzimática): Enzima que corta una molécula de ADN
en un sitio interno de la secuencia de nucleotídica. |
| Endonucleasa de restricción: Enzima que
reconoce específicamente determinadas secuencias y corta a la molécula de ADN en
ese sitio. De las bacterias se obtuvieron más de 400 enzimas que reconocen mas
de 150 diferentes secuencias de ADN (sitios de
corte por enzimas de restricción). |
| Eucariotas (del griego eu = bueno, verdadero;
karyon = núcleo, nuez): organismos caracterizados por poseer células
con un núcleo verdadero rodeado por una membrana. El registro arqueológico muestra
su presencia en rocas de aproximadamente 1.200 a 1500 millones de años de
antigüedad |
| Exón (del griego exo = por fuera):
La porción
del ADN de un gen que codifica para una proteína, los exones son característicos
de los eucariotas. |
| Exonucleasa (xel griego exo = por fuera;
asa =
sufijo que indica actividad enzimática): Enzima que corta secuencialmente
nucleótidos de los extremos libres de un ácido nucleico |
| Expresión génica: El proceso por el cual la
información codificada en los genes se convierte en las estructuras
operacionales presentes en las células. Los genes expresados incluyen a aquellos
que han sido transcriptos a ARNm y luego traducidos a proteínas y aquellos que
han sido transcriptos a ARN pero no traducidos a proteínas (p.ej. ARNt y ARNr) |
| Expresividad y penetrancia: El grado
de expresión de un gen puede variar como resultado de su interacción con el
ambiente o con otros genes. Esta EXPRESION VARIABLE se ve en la polidactilia
(presencia de dedos supernumerarios en manos o pié), causada por una alelo
dominante. Existe una gran variabilidad en la expresión entre los integrantes de
la familia algunos tienen dedos supernumerarios en pies y manos y otros, solo en
el pié
Por otra parte se sabe que individuos que portan el gen dominante de la
polidactilia tienen manos y pies normales, es decir que el genotipo muestra una
penetración incompleta.. |
| Familia de Genes: Grupo de genes muy
relacionados que fabrican productos similares. |
| Fitohemoaglutinina: producto de origen vegetal
(lectina) que aglutina eritrocitos, e induce a la mitosis. |
| Gameto (del griego gamos = "unión de los sexos",
esposa): Célula reproductora haploide
(n) que cuando su núcleo se fusiona con otro gameto (n) del sexo opuesto
origina un cigoto (2n), que por mitosis desarrolla un individuo con células somáticas diploides (2n), en algunos hongos y protistas puede, por meiosis,
producir células somáticas haploides (n). |
| Genes (del griego genos = nacimiento, raza; del latín genus =
raza, origen): segmentos específicos de ADN que controlan
las estructuras y funciones celulares; la unidad funcional de la herencia.
Secuencia de bases de ADN que usualmente codifican para una
secuencia polipeptídica de aminoácidos. Tema ampliado. |
| Genoma: Todo el material genético de los cromosomas
de un organismo en particular, su tamaño se da generalmente como el numero total
de pares de bases. |
| Genética: el estudio de la herencia de los
caracteres. |
| Hibridación (del latín ibrida = "producto de
la cruza de dos animales diferentes"): El proceso de "juntar" dos hebras
complementarias de ADN o una de ADN y otra de ARN para formar una molécula
bicatenaria. |
| Hibridación "in situ" (del latín "en el
lugar"): El uso de sondas de
ADN o ARN para detectar la presencia de secuencias de ADN complementarias a
ellas, en bacterias clonadas o células eucariotas cultivadas. |
| "Homebox" genes: Corta secuencia de
nucleótidos virtualmente idéntica en todos los genes de los organismos que la
contienen. Se la ha encontrado en numeroso organismos, desde la mosca de la
fruta a los seres humanos. En la mosca de la fruta parecen determinar los grupos
particulares de genes que se expresan durante el desarrollo. |
| Human Genome
Sciences: companía especializada en encontrar genes que codifican
proteínas solo en base a ADNc. HGS pretende utilizar como fármacos los
genes y las proteínas que éstos producen y ya ha conseguido
aprobación de la FDA para ensayar
cuatro fármacos de origen genético entre ellos el estimulador del
linfocito B. |
| Informática: El estudio de la aplicación de la
computadora y técnicas estadísticas al manejo de la información. En el proyecto
genoma la informática desarrolla métodos para la búsqueda rápida en bases de
datos, analizar la información proveniente de las secuencias de ADN y para
predecir la secuencia de las proteínas a partir de la secuencia de ADN. |
| Intrón: La secuencia de bases de ADN que interrumpe
la secuencia de un gen que codifica para una proteína, esta secuencia se
transcribe al mARN pero en un proceso de "corte y empalme" se separa del mismo
antes que el mARN sea traducido a proteína. |
| "in vitro": del latín literalmente "en
vidrio", se usa para indicar experimentos realizados fuera de un organismo vivo |
| Kilobase (kb): Unidad de longitud del ADN
equivalente a 1000 (1k) nucleótidos. |
| Librería: una colección desordenada de clones
(por ejemplo ADN clonado de un organismo particular) cuyas interrelaciones pueden
establecerse por mapeo físico |
| Ligamiento (del inglés
linkage): La proximidad
de dos o más (genes) marcadores en un cromosoma; cuanto mas próximos se
encuentran los marcadores menor es la posibilidad que se separen durante los
procesos de división celular y por lo tanto mayor la posibilidad de que se
hereden juntos. |
| Locus (pl. loci, del latín lugar): Posición de un
gen en un cromosoma. |
| Mapeo genético: Determinación de la
posición relativa de los genes en la molécula de ADN (plásmido o cromosoma) y
las distancias (unidades de "unión") entre ellos |
| Mapa comosómico: Diagrama que muestra las
posiciones relativas en un cromosoma de los loci de los
genes, basado en la frecuencia en que heredan conjuntamente. Las distancias se
miden en centimorgans (cM). |
| Marcador (del inglés marker; pob. del italiano
marcare = "señalar una cosa para que se distinga de otra"): Una posición
física identificable en un cromosoma cuya herencia puede seguirse (p.ej. un gen
o un sitio que corta una enzima de restricción). Los marcadores pueden ser una
región del ADN que se expresa (gen) o un segmento de de ADN que no se conoce que
codifica pero que se puede seguir su manera de heredarse( ver RFLP iniciales del
inglés Restriction Fragment Lenght Polymorphism) |
| Melanina (del griego melan= negro): pigmento que
da color a la piel y protege a la capas subyacentes de la radiación ultravioleta |
| Megabase (Mb): Unidad de longitud del ADN
equivalente a 1.000.000 de nucleótidos aproximadamente igual a 1 cM. |
| Meiosis (del griego meio = menor): División
celular en la cual la copia de los cromosomas
es seguida por dos divisiones nucleares. Cada uno de los gametos resultantes
recibe la mitad del número de cromosomas número (número haploide) de la célula
original. |
| Mapa Físico: mapa de la localización de marcas
identificables en el ADN (p. ej. genes, sitios de corte de enzimas de
restricción, bandas) que se confecciona prescindiendo de los fenómenos
hereditarios. Las distancias se miden en pares de bases. En el genoma humano el
mapa físico de de menor resolución lo constituye los patrones de bandeo de los
24 cromosomas diferentes (22 autosómicos, el X y el Y). El de mayor resolución
lo constituirá la secuencia completa de nucleótidos de los cromosomas. |
| Moleculas de ADN recombinante:
Combinación de moléculas de ADN de diferentes orígenes que se unen por medio de
la tecnología del ADN recombinante. |
| NIH: (National Institute of Health) Instituto
Nacional de la Salud de los Estados Unidos |
| Oncogén (del griego onkos = tumor): gen asociado
al desarrollo del cáncer. Muchos oncogenes están directa o indirectamente
relacionados con el control de la división celular. |
| Polimerasa (ADN o ARN): Enzimas que catalizan
la síntesis de ácidos nucléicos en base a templados preexistentes, utilizando
ribonucleótidos para el ARN y desoxirribonucleótidos para el ARN. |
| Polimorfismo: Diferencia entre las secuencia
de ADN entre individuos. |
| (SNP) Polimorfismos de un solo nucleótido:
es el tipo más común de variación genética, y puede ocurrir cada
100 a 300 bases. Un aspecto clave de la investigación en genética
es la asociación de esta variación de la secuencia de bases con un
determinado fenotipo heredable, es decir la identificación de
genes de enfermedades va a permitir asociar una enfermedad con la
secuencia de SNP correspondiente en una población. |
| Promotor: Sitio del ADN donde se pegará la ARN
polimerasa para iniciar la transcripción. |
| Producto génico: El material
bioquímico, ya sea ARN o proteína, resultante de la expresión de los genes. La
cantidad de producto génico se utiliza para medir cuan activo es un gen,
cantidades anormales pueden correlacionarse con alelos que causan enfermedades. |
| Proyecto Genoma Humano: Nombre que
abarca una serie de proyectos iniciados en 1986 por la DOE y
apoyados, entre otros, por la NIH para 1) crear un registro
de segmentos de ADN de localizaciones cromosómicas conocidas 2) Desarrollar métodos informáticos
para analizar el mapa genético y los datos de las secuencias de ADN y 3)
Desarrollar nuevas técnicas e instrumentos para analizar y detectar ADN. Tema
ampliado |
| Reacción en cadena de la
polimerasa (PCR, de las iniciales en inglés Polimerase Chain
Reaction):
Método de amplificación
de una secuencia de bases del ADN usando una polimerasa termoestable y dos
cebadores ("primers")
de 20 bases de largo de la secuencia a ser amplificada, uno complementario de
las secuencias final de la hebra (+) y otro de la otra secuencia final de la
hebra (-). En razón que las nuevas cadenas de ADN sintetizadas pueden
subsecuentemente servir de moldes adicionales para la misma secuencia de
cebadores, sucesivos "ciclos" de anillado de cebadores, alargamiento de la
cadena y disociación del ADN bicatenario formado producen rápidamente grandes
cantidades de la secuencia original (amplificación). La PCR puede utilizarse
para detectar una secuencia definida en una muestra de ADN. |
| Recesivo: Término que se aplica
a un carácter (alelo) que solo se expresa
cuando el segundo carácter (alelo) es igual. |
| Recombinación: El proceso por el cual se produce en
la progenie una combinación de genes diferentes a los de los padres. En los
organismos superiores por el proceso de entrecruzamiento (crossing over). |
| Replicación del ADN ( del latín
replere = rellenar): El uso de un ADN existente como molde para la síntesis de
nuevas hebras de ADN. Proceso que en eucariotas ocurre en el núcleo. |
| RFLP: (del inglés restriction-fragment-length
polymorphisms; polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción):
Bajo esta sigla se reconoce las variaciones entre individuos de la longitud de
los fragmentos de ADN cortados por enzimas de restricción. Este hecho
generalmente es causado por mutaciones en el sitio de corte. |
| Secuenciar: Determinación del orden de los
nucleótidos en el ADN o ARN o el orden de los aminoácidos en las proteínas. |
| Secuencia de bases: el orden de las bases
de los nucleótidos en una molécula de ADN. |
| Secuencia complementaria: Secuencia
de bases en una molécula de ADN que puede formar una doble hebra al aparear las
bases de otra. Por ejemplo la secuencia complementaria de G-T-A-C es
C-A-T-G. |
| Secuencia conservada: Secuencia
de bases en una molécula de ADN (o de aminoácidos en una proteína) que ha
permanecido prácticamente intacta a lo largo de la evolución. |
| Síndrome de Down: Aquellos con
el síndrome de Down sufren de retardo mental moderado o severo, cuerpo bajo,
macizo, cuello grueso y lengua agrandada lo que dificulta la dicción. Son
propensos a infecciones y enfermedades cardíacas y (en aquellos de mayor
supervivencia), a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El 95% de los casos
de Down son el resultados de la no disyunción del cromosoma 21. |
| Sitios de corte por enzimas de restricción: Una
secuencia de bases específica en la molécula de ADN al cual corta una particular
enzima de restricción. Algunos sitios se encuentran frecuentemente en el ADN
(por ejemplo cada cientos de pares de bases) otro son mucho menos frecuentes por
ejemplo cada 10.000 pares de bases. |
| Sonda (del francés sonde , abreviación del
anglosajón sundline, en su acepción de elemento exploratorio): Molécula de ADN o
ARN monocatenario con una secuencia de bases específica, marcada radiactivamente
o inmunológicamente, que se utiliza para detectar secuencias de
bases complementarias por hibridación
|
| Terapia génica (del griego therapeuo = "yo
cuido"): Inserción de ADN normal en una célula para corregir un defecto
genético. |
| Tecnología del ADN recombinante:
Procedimientos utilizados para unir segmentos de ADN en un sistema libre de
células ("cell free system" es decir fuera de un organismo o célula). Bajo
condiciones adecuadas, una molécula de ADN recombinante puede introducirse
dentro de una célula para ser replicado, ya sea autónomamente o integrada al
cromosoma celular. |
| Translocación: fenómeno por el cual un
fragmento de un cromosoma se transfiere a un cromosoma no homólogo. |
| Transferencia horizontal de
genes: mecanismo por el cual se transmiten genes individuales, o grupos de ellos, de una especie a otra |
| Tumor de Wilm: Cáncer de riñón en niños y bebés
asociado a una deleción
del cromosoma 11. Asociada con esa deleción existe una efermedad denominada
aniridia (ausencia del iris en el ojo). Cuando hay aniridia y deleción existe
gran riesgo de desarrollo del tumor. |
| Vector de Clonación: (del latín vehere =
transportar) Molécula de ADN originada en un virus, plásmido, o en la célula de
un organismo superior en el que se puede integrar otro fragmento de ADN, sin que
pierda la capacidad de autoreplicación de. Los "vectores" introducen ADN extraño
en una célula huésped, donde puede reproducirse en grandes cantidades. Ejemplos:
plásmidos, cósmidos y los cromosomas artificiales de levadura. A menudo los
vectores son moléculas de ADN recombinante que contienen secuencias de
diferentes vectores. |
y
